Quy trình sản xuất thuốc tiệt trùng là quy trình giúp sản phẩm loại bỏ hoặc giảm thiểu ô nhiễm vi sinh vật. Nói chung, các thiết bị vô trùng được sản xuất trong môi trường phòng sạch, trong khi các sản phẩm thuốc được sản xuất bằng phương pháp vô trùng (hoặc không bị nhiễm bẩn) trong đó dược chất, tá dược và môi chất (ví dụ, nước muối hoặc nước để tiêm) được kết hợp với nhau và chiết đầy lọ chứa hoặc ống tiêm.
Thông thường, sản phẩm bào chế cuối cùng không thể khử trùng vào cuối quá trình sản xuất, vì dược chất sẽ bị biến chất. Sự vô trùng phải được đảm bảo trong suốt quá trình sản xuất bằng cách áp dụng các biện pháp kiểm soát vi sinh vật, lọc vô trùng và thiết kế cơ sở, tất cả đều phải tuân theo các hướng dẫn quy định.
Hình ảnh hệ thống cấp liệu PTS Powder transfer system vào reactor
Trong ngành chăm sóc y tế và sản xuất dược phẩm, có nhiều thuật ngữ khác nhau được sử dụng để phản ánh mức độ sạch, không có mầm bệnh. Hai thuật ngữ phổ biến nhất là vô trùng – aseptic và tiệt trùng- sterile.
Mặc dù vô trùng và tiệt trùng về cơ bản đều có nghĩa là “không có vi trùng”, cụm từ “tiệt trùng” được sử dụng phổ biến để mô tả môi trường y tế như phòng phẫu thuật hoặc các sản phẩm và dụng cụ trong ngành y tế như dao mổ, kim tiêm, băng gạc… đã được làm sạch (tiệt trùng). Việc tiệt trùng các dụng cụ y tế hoặc hệ thống thiết bị sản xuất ngành dược nhằm để chỉ việc sử dụng nhiệt hoặc các loại hóa chất nhất định để làm sạch hoàn toàn, đạt điều kiện không còn vi trùng.
Còn cụm từ “vô trùng” thường dùng cho các kỹ thuật giúp giữ cho môi trường, sản phẩm, thiết bị ở trạng thái tiệt trùng. Các kỹ thuật đó có thể là một quy trình nhiều bước đã được thiết kế để tránh đưa hoặc truyền vi trùng vào trong sản phẩm. Ví dụ như quy trình đóng gói thực phẩm vô trùng thường dùng cho các hệ thống, quy trình chiết rót, đóng gói, bảo quản trong các loại hộp đặc biệt nhằm giữ cho các sản phẩm như sữa và nước trái cây trong điều kiện tiệt trùng.
Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, hai từ vô trùng và tiệt trùng vẫn thường được sử dụng thay thế lẫn nhau.
Các loại thuốc được truyền qua đường tiêm, nhỏ mắt, hít hoặc bôi ngoài da có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn vì vi trùng có thể vượt qua cơ chế bảo vệ tự nhiên của cơ thể. Để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, FDA yêu cầu các sản phẩm thuốc được cung cấp qua các con đường này phải được cung cấp dưới dạng sản phẩm đã tiệt trùng. Chỉ định này áp dụng cho hỗn dịch dùng trong mắt, thuốc tiêm vô trùng, bột đông khô đã hoàn nguyên để tiêm và thuốc dạng bình xịt để hít.
Về cơ bản, có hai phương pháp để sản xuất một sản phẩm thuốc tiệt trùng:
Hiện nay, khi các công thức dược phẩm ngày càng phức tạp, phương pháp tiệt trùng terminal cho sản phẩm cuối cùng sau khi chiết rót có thể làm giảm chất lượng hoặc mất hiệu lực của thuốc do việc tiếp xúc với nhiệt hoặc bức xạ. Trong trường hợp đó, FDA đã đưa ra hướng dẫn cho các nhà sản xuất sản phẩm thuốc như thuốc tiêm, nhỏ mắt, hít và thuốc mỡ phải chuyển sang phương pháp sản xuất vô trùng và chiết tiệt trùng.
Quá trình vô trùng là một thách thức đối với nhà máy khi thực hiện vì nó đòi hỏi phải lập kế hoạch cẩn thận bao gồm việc đào tạo kỹ lưỡng nhân viên cũng như thao tác vận hành các công cụ / thiết bị / quy trình chuyên dụng đúng cách.
Mục tiêu của quy trình sản xuất vô trùng là loại bỏ hoàn toàn các cơ hội xâm nhiễm từ vi sinh vật hoặc các hạt có thể gây hại cho bệnh nhân khi sử dụng. Nguồn gây ô nhiễm trong quá trình sản xuất vô trùng và thao tác chiết tiệt trùng có thể đến từ:
Sự thành công của quá trình sản xuất vô trùng và chiết tiệt trùng phụ thuộc chính vào khả năng giảm thiểu ô nhiễm từ mỗi nguồn này.
Ứng dụng phổ biến của thuật ngữ “chiết tiệt trùng” dành cho sản phẩm thuốc thuốc tiêm (ví dụ: ở dạng lọ hoặc ống tiêm). Với các sản phẩm ở dạng dung dịch lỏng, huyền phù và nhũ tương thường áp dụng quy trình chiết tiệt trùng, còn đối với các sản phẩm thuốc tiêm dạng bột thì quy trình chiết và đông khô sẽ được thực hiện trong điều kiện vô trùng.
Mỗi thành phần riêng lẻ khi điều chế thuốc bao gồm các thành phần dược hoạt tính (API), nước cất pha tiêm (WFI) và bất kỳ tá dược nào khác nằm trong công thức phải được tiệt trùng trước khi chiết. Hệ thống thiết bị và bình chứa cũng phải được tiệt trùng.
Các phương pháp tiệt trùng được FDA khuyến nghị như sau:
Việc lựa chọn một trong các phương pháp tiệt trùng trên cần phải được nghiên cứu kỹ lưỡng để đảm bảo quá trình này phù hợp với các thành phần trong công thức thuốc và không gây ra sự suy giảm hoạt tính hoặc hư hỏng sản phẩm.
Các hoạt động xử lý vô trùng và chiết rót vô trùng có thể áp dụng luôn cho các bao bì chứa sản phẩm bằng thủy tinh hoặc nhựa, bao gồm lọ, ống tiêm, chai và ống tiêm. Đối với các chế phẩm dùng cho nhãn khoa như bao bì thuốc dạng blow-fill-seal (BFS) từ khuôn nhựa cũng có thể áp dụng quy trình vô trùng bao bì.
Các lọ chứa bằng thủy tinh thường trải qua quá trình tiền tiệt trùng để loại bỏ các vật lạ. Quá trình này bao gồm một loạt các chu kỳ rửa và tráng bằng nước có độ tinh khiết cao (WFI nếu lọ chứa dùng cho sản phẩm thuốc đường tiêm). Sau đó, các lọ chứa được sấy khô để tiệt trùng và khử pyrogen nhằm tiêu diệt vi khuẩn và loại bỏ endotoxin.
Do các lọ chứa bằng nhựa nhạy cảm với nhiệt, vì vậy sẽ được tiệt trùng bằng bức xạ, khí tiệt trùng hoặc các phương tiện khác không liên quan đến nhiệt. EtO là một ví dụ về khí tiệt trùng hiệu quả thường được sử dụng. Nếu sử dụng chất tiệt trùng như EtO, thì dư lượng từ chất này phải được đo và giữ trong giới hạn quy định.
Video dây chuyền chiết & lắp ráp ống tiêm 2 ngăn Dual Chamber Syringe
Các quy trình tiền vô trùng nguyên liệu, lọ chứa và quy trình chiết rót, đóng nắp cần được tiến hành trong điều kiện chất lượng không khí ở mức ISO 5 (Class 100 hoặc Grade A). Khi đó thuốc và các thành phần tiếp xúc với môi trường xung quanh, do đó các thao tác của người vận hành, lượng chất gây ô nhiễm, áp suất, nhiệt độ và độ ẩm trong không gian cần kiểm soát nghiêm ngặt.
Các hoạt động giám sát phòng sạch rất quan trọng và đòi hỏi các phương pháp kiểm soát cần thường xuyên thu thập, đánh giá và giải thích dữ liệu về không khí, bề mặt và nhân viên trong phòng sạch. Việc phát hiện vi sinh vật có thể được thực hiện bằng các phương pháp sau:
Yêu cầu chính trong thiết kế quy trình sản xuất tiệt trùng là tập trung vào việc giảm thiểu sự tiếp xúc của sản phẩm với các nguy cơ ô nhiễm. Sự can thiệp không cần thiết của nhân viên có thể làm tăng nguy cơ nhiễm bẩn do đó các thiết bị chiết tiệt trùng thường được thiết kế để giảm thiểu tối đa nhu cầu tương tác của con người.
Sản phẩm thuốc được chiết vào lọ và ống tiêm thường được trang bị tính năng kiểm tra trọng lượng tự động, cho phép người vận hành theo dõi trọng lượng của sản phẩm mà không cần tiếp xúc với sản phẩm. Chai lọ chứa cũng có thể được kiểm tra tự động bằng cảm biến quang giúp phân loại và xử lý hoặc loại bỏ các chai lọ, chứa bị lỗi và chứa tạp chất. Bên cạnh đó, công nghệ Sterilize-In-Place (SIP) cho phép tiệt trùng thiết bị mà không cần thao tác phức tạp và kết nối phức tạp giữa các cụm thiết bị trong quy trình.
Việc sử dụng các thiết bị cách ly isolator hoặc hệ thống các cổng găng tay (Restricted Access Barrier Systems – RABS) trong chế biến vô trùng cũng hạn chế tiếp xúc giữa người vận hành và sản phẩm vô trùng. Người vận hành thao tác với các vật dụng trong bộ cách ly thông qua găng tay cách ly hoặc bộ quần áo nửa người để duy trì hàng rào cản với môi trường bên ngoài.
Hình ảnh thiết bị cách ly chống nhiễm chéo isolator
Bất kỳ nhân viên nào vào khu vực sản xuất vô trùng phải được đào tạo kỹ lưỡng về quy trình phòng sạch và hành vi vô trùng. Trong khi quá trình xử lý vô trùng và các hoạt động hoàn tất vô trùng được thiết kế để hạn chế sự can thiệp của con người, thì các hoạt động của nhân viên trong phòng sạch sẽ đi một chặng đường dài hướng tới việc đảm bảo vô trùng sản phẩm. Theo FDA, nhân viên là nguồn ô nhiễm chính tiềm ẩn và một chương trình đào tạo thích hợp cần phải bao gồm, ở mức tối thiểu:
Kỹ thuật vô trùng
Hành vi trong phòng sạch (ví dụ: di chuyển chậm và có chủ ý, giữ cho tất cả các bộ phận cơ thể tránh khỏi đường đi của không khí được lọc HEPA giữa bộ lọc HEPA và các bộ phận tiếp xúc với sản phẩm)
Việc đào tạo và đánh giá liên tục nhân viên phòng sạch và các quy trình là cần thiết để đảm bảo sản phẩm không có nguy cơ nhiễm bẩn. Nhiều nguyên tắc tương tự áp dụng cho nhân viên phòng thí nghiệm đang kiểm tra mẫu vô trùng và tạo dữ liệu vi sinh từ phòng sạch, vì họ cũng phải tránh làm nhiễm bẩn mẫu.
Cuối cùng, nhóm giám sát môi trường (EM- Environmental Monitoring) đóng một vai trò quan trọng trong việc phát hiện các bất thường hoặc xu hướng bất lợi trong sản xuất vô trùng. Như đã nêu ở trên, nhóm EM thiết kế các chiến lược lấy mẫu và vạch ra các mức cảnh báo và hành động rõ ràng cho các phép đo ô nhiễm. Sự cảnh giác và phản ứng nhanh chóng của họ đối với các kết quả xét nghiệm EM là rất quan trọng để duy trì một môi trường vô trùng cho sản xuất sản phẩm thuốc.
Hệ thống định lượng chiết rót ngành sản xuất dược phẩm tiệt trùng hãng DEC Thụy Sĩ
SIP sử dụng hệ cấp hơi và van thoát nước ngưng dễ dàng đạt được Mức đảm bảo vô trùng (SAL) 10-6.
Trong hệ thống chứa các sản phẩm độc hại, quy trình tiệt trùng sử dụng Hydrogen hóa hơi Peroxide (VHP-Vaporized Hydrogen Peroxide) để đạt được cùng mức SAL.
OEB là chỉ số quan trọng nhằm phân loại các hóa chất theo mức độ độc hại cho sức khỏe và các cân nhắc về hiệu lực của chúng. Chỉ số này kết hợp cùng chỉ số OEL để nhà máy sản xuất thiết lập các hướng dẫn xử lý hóa chất an toàn.
OEL phản ánh giới hạn Phơi nhiễm Nghề nghiệp, cụ thể là nồng độ trong không khí của một hợp chất hóa học mà gần như tất cả công nhân có thể tiếp xúc liên tục trong vòng 8 giờ một ngày, 40 giờ một tuần, mà không có tác dụng phụ.
Phòng sạch được phân loại theo mức độ sạch của không khí bên trong môi trường được kiểm soát. Cấp độ phòng sạch là cấp độ sạch mà căn phòng tuân theo, theo số lượng và kích thước của các hạt trên một mét khối không khí. Cơ quan chính ở Hoa Kỳ và Canada là hệ thống phân loại ISO ISO 14644-1.
Tiêu chuẩn ISO này bao gồm các cấp phòng sạch sau: ISO 1, ISO 2, ISO 3, ISO 4, ISO 5, ISO 6, ISO 7, ISO 8 và ISO 9. ISO 1 là cấp “sạch nhất” và ISO 9 là “ bẩn nhất ”lớp. Ngay cả khi được xếp vào loại “bẩn nhất”, môi trường phòng sạch theo tiêu chuẩn ISO 9 vẫn sạch hơn phòng thông thường.
Các cấp phòng sạch ISO phổ biến nhất là ISO 7 và ISO 8. Tiêu chuẩn liên bang 209 (FS 209E) tương đương cho các cấp ISO này là Loại 10.000 và Loại 100 000.
Công ty TNHH Song Song
Tự hào 17 năm kinh nghiệm trong tư vấn thiết bị, máy móc dây chuyền từ châu Âu
Bạn có gì thắc mắc?
Đội ngũ tư vấn viên của Song Song sẵn sàng giải đáp mọi câu hỏi của bạn.
Bạn có gì thắc mắc?
Đội ngũ tư vấn viên của Song Song sẵn sàng giải đáp mọi câu hỏi của bạn.
Bạn có gì thắc mắc?
Hãy gọi vào số hotline của chúng tôi, đội ngũ tư vấn của Song Song sẽ giải đáp mọi thắc mắc của bạn.
Bạn có gì thắc mắc?
Đội ngũ tư vấn viên của Song Song sẵn sàng giải đáp mọi câu hỏi của bạn.
